Disregolazione traslazionale nelle malattie neurodegenerative: un focus sulla SLA

Jul 16, 2023

Neurodegenerazione molecolare, volume 18, numero articolo: 58 (2023) Citare questo articolo

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La traduzione dell'RNA è strettamente controllata nelle cellule eucariotiche per regolare l'espressione genica e mantenere l'omeostasi del proteoma. Le proteine ​​leganti l'RNA, i fattori di traduzione e le vie di segnalazione cellulare modulano tutti il ​​processo di traduzione. La traduzione difettosa è coinvolta in molteplici malattie neurologiche, inclusa la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). La SLA è una malattia neurodegenerativa progressiva e rappresenta una grande sfida per la salute pubblica in tutto il mondo. Negli ultimi anni sono stati fatti enormi progressi nella comprensione della genetica e della patogenesi della SLA. La disfunzione del metabolismo dell’RNA, inclusa la traduzione dell’RNA, è stata strettamente associata alla SLA. Qui, introduciamo innanzitutto i meccanismi generali della regolazione traslazionale in condizioni fisiologiche e di stress e esaminiamo esempi ben noti di difetti di traduzione nelle malattie neurodegenerative. Ci concentreremo quindi sui geni legati alla SLA e discutiamo i recenti progressi su come la traduzione è influenzata da vari geni mutanti e sulla traduzione non canonica mediata dall'espansione ripetuta nella SLA.

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa progressiva ad esordio nell’età adulta che colpisce principalmente i motoneuroni [1]. Negli Stati Uniti, sono state diagnosticate circa 5,2 persone su 100.000 e il numero era più elevato tra i bianchi, i maschi e le persone di età superiore ai 60 anni [2]. Fino ad ora non esiste una cura per questa malattia e di solito porta alla morte entro cinque anni dall'esordio. La SLA sporadica (sALS) rappresenta il 90% di tutti i casi di SLA e il restante 10% è identificato come SLA familiare (fALS) con ereditarietà autosomica dominante [3]. È stato suggerito che molti percorsi cellulari contribuiscano all’eziologia della malattia, tra cui danno mitocondriale, aggregazione proteica, eccitotossicità, difetti dei pori nucleari, disregolazione dell’RNA, ecc.

La traduzione dell’RNA è strettamente controllata nelle cellule eucariotiche per regolare l’espressione genica e mantenere l’omeostasi del proteoma, che è importante per la funzione e la sopravvivenza cellulare [4]. Le proteine ​​leganti l'RNA (RBP) svolgono un ruolo cruciale nella regolazione della traduzione attraverso il legame con gli mRNA e il reclutamento di componenti regolatori corrispondenti [5, 6]. Poiché è stato scoperto che mutazioni o patologie di più RBP sono associate alla SLA [7, 8], il difetto di traslazione è uno strato critico del dismetabolismo dell'RNA alla base della patogenesi della malattia. Inoltre, la traduzione è modulata anche da vie di segnalazione che rilevano vari stimoli, inclusi stress ambientali e intracellulari, come lo stress ossidativo, lo stress ER della risposta proteica non ripiegata, i difetti del metabolismo. Questi percorsi sono strettamente correlati all’invecchiamento e alla neurodegenerazione [9, 10]. È probabile che esista una complessa interazione tra i diversi meccanismi e la traduzione dell'RNA. Inoltre, oltre alla traduzione canonica, nella SLA legata a C9ORF72 si verifica una traduzione anomala non-AUG (RAN) associata alla ripetizione, che causa la produzione di proteine ​​di ripetizione del dipeptide tossico (DPR) [11,12,13,14].

In questa recensione, introdurremo innanzitutto i meccanismi generali di regolazione traduzionale ed esempi di difetti di traduzione nelle malattie neurodegenerative. Ci concentreremo quindi sui geni associati alla SLA e discuteremo i recenti progressi nella comprensione della traduzione disregolata nella SLA.

La traduzione è l'ultimo passo nel flusso dell'informazione genetica che comporta la decodifica dei codoni della tripletta negli mRNA maturi e la sintesi delle proteine ​​corrispondenti da parte dei ribosomi. È uno dei processi più complessi e fondamentali nelle cellule e può essere ampiamente suddiviso in tre fasi: inizio, allungamento e terminazione [15] (Fig. 1). L'inizio si riferisce al processo mediante il quale i ribosomi 80S vengono assemblati proceduralmente al codone di inizio (AUG) degli mRNA maturi, promosso da molteplici fattori di iniziazione eucariotica (eIF). La subunità ribosomiale 40S si associa prima con eIF1, eIF1A, eIF3 ed eIF5 e quindi si assembla con il complesso ternario che comprende eIF2, GTP e il tRNA iniziatore (Met-tRNAiMet) per formare il complesso di pre-inizio (PIC) 43S. Nella traduzione canonica, il PIC 43S viene quindi reclutato all'estremità 5' degli mRNA attraverso il complesso di legame del cappuccio eIF4F per formare il complesso di inizio 48 S, che inizia a scansionare l'mRNA nella direzione da 5' a 3' fino a raggiungere l'estremità 5' dell'mRNA. codone di inizio e stabilisce l'accoppiamento base codone-anticodone. Il GTP legato a eIF2 viene quindi idrolizzato, gli eIF vengono rilasciati dal complesso e la subunità ribosomiale grande 60 S viene reclutata per assemblare il ribosoma 80 S nel codone di inizio, che segna la fine della fase di inizio [16, 17]( Fig. 1).