Macrociclizzazione di molecole lineari mediante deep learning per facilitare la scoperta di candidati farmaci macrociclici

Jul 07, 2023

Nature Communications volume 14, numero articolo: 4552 (2023) Citare questo articolo

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L'interesse per i macrocicli come potenziali agenti terapeutici è aumentato rapidamente. La macrociclizzazione di molecole acicliche bioattive fornisce una potenziale strada per produrre nuovi scaffold chimici, che possono contribuire al miglioramento dell'attività biologica e delle proprietà fisico-chimiche di queste molecole. In questo studio, proponiamo un metodo di macrociclizzazione computazionale basato sull'architettura Transformer (che chiameremo Macformer). Sfruttando il deep learning, Macformer esplora il vasto spazio chimico degli analoghi macrociclici di una data molecola aciclica aggiungendo diversi linker compatibili con la molecola aciclica. Macformer può apprendere in modo efficiente le relazioni implicite tra strutture acicliche e macrocicliche rappresentate come stringhe SMILES e generare numerosi macrocicli con diversità chimica e novità strutturale. Negli scenari di aumento dei dati che utilizzano set di dati di test ChEMBL interni ed esterni ZINC, Macformer mostra prestazioni e generalizzabilità eccellenti. Mostriamo l'utilità di Macformer quando combinato con simulazioni di docking molecolare e validazione sperimentale basata su wet lab, applicandolo alla progettazione prospettica di inibitori macrociclici JAK2.

I macrocicli, tipicamente definiti come piccole molecole cicliche o peptidi con strutture ad anello costituite da 12 o più atomi, sono emersi come promettenti impalcature chimiche nel campo della scoperta di nuovi farmaci1,2. Le distinte proprietà fisico-chimiche, tra cui l'elevato peso molecolare e gli abbondanti donatori di legami idrogeno3, fanno sì che questa classe strutturale occupi uno spazio chimico oltre la regola del cinque di Lipinski4. Rispetto ai loro analoghi lineari, i macrocicli tendono ad adottare conformazioni vincolate pre-organizzate e a stabilire contatti estesi con gli obiettivi. Di conseguenza, hanno il potenziale di mostrare affinità di legame migliorate, selettività migliorate o caratteristiche farmacologiche superiori5,6. I macrocicli sono stati utilizzati con successo come potenziali agenti terapeutici per vari bersagli farmaceutici, come chinasi, proteasi e recettori accoppiati a proteine ​​G. In particolare, a causa delle caratteristiche distintive, i macrocicli sono considerati un chemotipo privilegiato per colpire alcune proteine ​​difficili che sono difficilmente trattabili dai tradizionali farmaci a piccole molecole7, colmando così il divario tra piccole molecole e grandi prodotti biologici. Ad esempio, i macrocicli prevalgono sugli inibitori commercializzati del virus dell’epatite C NS3/4A, che possiede un solco poco profondo ed esposto al solvente che pone sfide per il legame di piccole molecole8. Sono stati segnalati anche i vantaggi dei macrocicli nella modulazione delle interazioni proteina-proteina con superfici ampie, piatte e dinamiche9.

Oltre ai macrocicli presenti in natura, gli analoghi sintetici derivati ​​dai principi della chimica medicinale sono un'altra importante fonte di composti macrociclici10,11. La modifica macrociclica di composti attivi aciclici noti è una strategia semplice ed efficace per ottenere nuovi scaffold macrociclici che aggirano le restrizioni sulla proprietà intellettuale e possono ottenere le proprietà farmacologiche desiderate12. Ad esempio, Lorlatinib, un inibitore macrociclico approvato dalla FDA che prende di mira la chinasi del linfoma anaplastico, è stato derivato dal Crizotinib aciclico. Lorlatinib ha mostrato una migliore selettività verso la chinasi e una maggiore esposizione al sistema nervoso centrale13. Ciò dimostra come la modificazione macrociclica di composti noti possa portare allo sviluppo di farmaci nuovi e migliorati. Sebbene siano stati più di 80 i farmaci macrociclici approvati per uso clinico14, i macrocicli sono ancora scarsamente sfruttati nei progetti di progettazione dei farmaci, in parte a causa della loro intrattabilità sintetica e della mancanza di approcci efficienti alla macrociclizzazione15.

Considerando una molecola lineare biologicamente attiva come punto di partenza, la progettazione razionale dei macrocicli di successo riportata comporta generalmente due passaggi chiave. In primo luogo, vi è l'aggiunta di linker macrociclici compatibili con il composto lineare, con conseguente formazione di macrocicli. In secondo luogo, viene valutata la compatibilità tra i macrocicli e la tasca di legame del target. Per la seconda fase, i metodi di ricerca disponibili sono relativamente espliciti e molti metodi di simulazione comunemente utilizzati nella progettazione di farmaci, come l’ottimizzazione della conformazione e il docking molecolare, possono aiutare questo processo. Se riusciamo a generare abbondanti macrocicli con diversità chimica aggiungendo linker strutturalmente diversi nella prima fase, la possibilità di ottenere nuovi candidati macrociclici dopo la successiva previsione del legame con il composto target aumenterà senza dubbio. Tuttavia, la macrociclizzazione dei composti lineari nella fase iniziale è guidata principalmente dalla conoscenza empirica dei chimici farmaceutici. Sebbene i risultati finali vengano spesso presentati, le procedure dettagliate coinvolte sono spesso descritte in modo inadeguato nella letteratura scientifica. Questa procedura opaca e non standardizzata è difficile da seguire per i ricercatori inesperti e la conoscenza empirica è insufficiente per coprire il vasto spazio chimico dei linker macrociclici.