La menopausa GWAS scopre i contributori genetici con l'età

Jul 09, 2023

NEW YORK – Un gruppo di ricerca con sede in Svizzera, Estonia e Austria ha scoperto che quasi tre quarti delle varianti genetiche con legami noti con i tempi naturali della menopausa hanno effetti che variano a seconda dell'età di un individuo.

"Questi risultati suggeriscono che una migliore comprensione della dipendenza dall'età delle relazioni tra i fattori di rischio genetici tra gli indicatori e i risultati sanitari è ottenibile attraverso un'appropriata modellazione statistica dei dati di biobanche su larga scala", ha affermato il co-senior e autore corrispondente Matthew Robinson, ricercatore presso l'Istituto. di Scienza e Tecnologia Austria, e i suoi colleghi hanno scritto venerdì sull’American Journal of Human Genetics.

Il team ha osservato che la menopausa – segnata dalla fine del ciclo mestruale dopo che la funzione ovarica si è attenuata – si verifica quando le donne hanno in media circa 51 anni, anche se circa il 4% delle donne attraversa questo processo prima di compiere 45 anni. Un aumento dell’osteoporosi e del rischio di malattie cardiache nelle donne che sperimentano una menopausa precoce, il rischio di cancro al seno tende ad aumentare nelle persone con menopausa tardiva, indicando una potenziale interazione tra la menopausa e altri processi biologici.

Per esplorare ulteriormente gli aspetti legati all’età della menopausa, i ricercatori hanno iniziato con la genotipizzazione e i dati sull’età alla menopausa per oltre 173.400 partecipanti alla Biobanca britannica di discendenza europea autodichiarata o geneticamente determinata, tra cui quasi 125.700 individui che erano andati in menopausa.

In particolare, il team si è rivolto a un modello analitico di associazione lineare mista a due stadi per cercare varianti legate all'"età alla menopausa naturale" (ANM) e per stimare le dimensioni dell'effetto di queste relazioni nel tempo.

Le potenziali associazioni emerse nell'analisi del team sono state successivamente convalidate con l'aiuto dei profili di genotipizzazione SNP per 22.740 partecipanti alla Biobanca estone con menopausa e 47.342 donne senza menopausa della Biobanca estone, arrivando a una serie di 245 varianti con associazioni sull'intero genoma all'ANM .

"Modellando la base genetica quantitativa dell'ANM in modo da consentire l'individuazione dell'età in cui i fattori di rischio genetici hanno la maggiore influenza, riportiamo prove di diffusi effetti genetici specifici per età alla base della variazione a livello di popolazione nell'invecchiamento ovarico sia nel Regno Unito e dati della biobanca estone", hanno scritto gli autori.

Con l'aiuto di un approccio analitico che ha combinato il modello "Rischi proporzionali misti specifici per l'età di Cox" con un test di significatività, i ricercatori hanno rintracciato 19 fattori genetici che contribuiscono ai tempi della menopausa che non erano stati descritti in passato, evidenziando effetti apparenti legati all'età per Complessivamente circa il 74% delle varianti sono legate all'ANM.

Le varianti associate all'ANM erano anche sovrarappresentate nei geni con espressione più alta o più bassa del solito nei tessuti del sistema riproduttivo femminile, sulla base dei dati sull'espressione dei tessuti generati dal consorzio Genotype-Tissue Expression e altri set di dati pubblicamente disponibili o pubblicati.

"Nel loro insieme, scopriamo che la maggior parte delle associazioni genetiche ANM mostrano una qualche forma di specificità legata all'età nei loro effetti", hanno riferito gli autori. “A sua volta, ciò si traduce in associazioni che si arricchiscono in modo differenziale in diversi percorsi biologici attraverso le età, il che porta quindi a diverse associazioni genetiche di ANM e altri indicatori e risultati di salute a seconda dei tempi dell’ANM, con diverse potenziali relazioni causali statistiche”.

In particolare, le analisi del team hanno suggerito che la deplezione ovarica e le caratteristiche della riserva ovarica riscontrate durante la menopausa precoce sembravano essere influenzate da processi di danno al DNA, mentre l'ANM più tardiva del solito tendeva a coincidere con un rischio genetico alterato per condizioni come insufficienza cardiaca, colesterolo alto , cancro al seno o leiomioma.

"In tutta la gamma che va dalla menopausa precoce a quella tardiva, troviamo prove di percorsi biologici sottostanti significativamente diversi, cambiamenti nei segni delle correlazioni genetiche dell'ANM con indicatori e risultati di salute e differenze nelle relazioni causali dedotte", hanno spiegato gli autori, sottolineando che il La strategia utilizzata per esplorare i fattori che contribuiscono alla menopausa nel presente studio "si applica a qualsiasi forma di fenotipo tempo-evento".